70 onkologi i sverige nr 5 – 18
den vanligaste är FISH, en metod där
man märker den delen av genomet som
kodar för exempelvis ALK vid två när-
liggande punkter. Man kan sedan titta
på tumörceller i mikroskop och i en
cell utan rearrangemang ligger de två
punkterna tillsammans och finns i
maximalt två uppsättningar i varje cell
(en kopia per kromosom). Vid rear-
rangemang separeras de två punkterna
och kopieantalet kan även vara förhöjt.
Ett annat sätt att upptäcka denna
typ av förändringar är att sekvensera
det RNA som produceras i tumörcel-
lerna. Man får då ett direkt mått på vil-
ka proteiner som faktiskt uttrycks i tu-
mörcellen. När det gäller till exempel
ALK som normalt inte uttrycks alls så
påvisar förekomsten av motsvarande
RNA i tumörcellen att den genen är ak-
tiv. För att återigen använda en liknelse
kan man se tumör-DNA som en upp-
sättning ritningar och RNA som det
som faktiskt blir byggt.
Om nu all denna testning inte var
tillräckligt finns det också i många fall
skäl att göra en ny omgång diagnostik
vid recidiv efter avslutad systembe-
handling. Tumörer med aktiva mutatio-
ner kan utveckla resistenser eller trans-
formeras och förnyad testning kan där-
för möjliggöra byte av målinriktad te-
rapi. Det mest kända exemplet är
T790m vid EGFR-muterad lungcancer
där mutationen ger resistens mot 1:a
och 2:a generationens tyrosinkinas-
hämmare men där osimertinib (Tagris-
so) samt konkurrentpreparat under ut-
veckling har aktivitet. Samma mönster
ses hos ALK+ patienter och också där
kommer sannolikt genanalys av resis-
tensmutationer bli allt viktigare. Vid
transformation ändras tumörkarakte-
ristika dramatiskt som ett svar på be-
handling där histopatologisk bild kan
förändras eller nya tumördrivande mu-
tationer kan aktiveras. Det mest drama-
tiska exemplet är transformering från
EGFR+ icke småcellig lungcancer till
småcellig lungcancer.
NULÄGET I GÄVLEBORG
I Gävleborg görs sedan 2016 rutinmäs-
sigt NGS på alla patienter med NSCLC,
oavsett stadium, förutsatt att tillräckligt
med material finns tillgängligt. Efter
histopatologisk diagnos på det lokala la-
boratoriet skickas kvarvarande material
till Rudbecklaboratoriet i Uppsala och
det molekylärpatologiska laboratoriet
där utför NGS med en panel om 18 ge-
ner samt RNA-sekvensering för att på-
visa rearrangemang. För att förenkla
vardagen för klinikern filtreras resulta-
ten från NGS-undersökningen i den
mån att man normalt endast får svar på
mutationer med klinisk relevans i
PAD-svaret snarare än all data som
faktiskt finns analyserat. Likaså kom-
mer ovanliga mutationsfynd med en
tilläggskommentar om huruvida man
kan förvänta sig ett behandlingssvar på
tillgängliga medicinska behandlingsal-
ternativ.
Den praktiska konsekvensen av den
utökade testningen vi gör märks i för-
sta hand genom det att vi upptäcker fler
mutationer behandlingsbara med läke-
medel som finns tillgängliga redan i
dag. Det tydligaste exemplet är antalet
EGFR-muterade som med NGS ökat
från 8 fall 2014 till 15 fall 2017 då vi nu
även hittar ovanligare mutationer som
man inte kan upptäcka med PCR. Vi
har också, vid ett par tillfällen, valt att
behandla patienter med mutationer el-
ler rearrangemang där det finns fallbe-
skrivningar med behandlingseffekt. I
de fall där läkemedelsstudier finns ak-
tuella för ovanliga mutationer hänvisar
vi till Akademiska sjukhuset i Uppsala
då antalet fall på ett enskilt center an-
nars skulle bli för få.
MÖJLIGT FRAMTIDSPERSPEKTIV
I framtidsperspektivet kommer lung-
cancerbehandling att successivt bli allt
mer komplicerad med tydligare indivi-
dualisering och allt mer avancerade be-
handlingsalgoritmer, tydligt illustrerat
i Gävlekollegorna Dr Bergqvists och
Dr Bergströms rapport från ASCO
2018 i Onkologi i Sverige 4, 2018. Nya
biomarkörer, omfattande gensekvense-
ring och kombinationsterapier kommer
att ställa stora krav på uppdaterade be-
handlingsriktlinjer, samarbeten med
laboratorier och utredningstekniker
som möjliggör den testning som ligger
till grund för alla nya behandlingar.
Detta kommer att kosta både i form av
de sjukvårdsresurser som går åt för ut-
redning och behandling men även öka-
de kostnader för analyser liksom för-
stås för nya terapier. Förhoppningsvis
skall det dock också leda till markant
förbättrade resultat för våra patienter.
Okänt
PIK3CA
NRAS
MET
ERBB2
BRAF
ALK
EGFR
KRAS
Gene
Bild 1 visar frekvens av rapporterade mutationer på de NGS-körningar som gjorts i Uppsala 2017.
JOHAN ISAKSSON, ÖVERLÄKARE VID GÄVLE SJUKHUS, FORSKARE VID
INSTITUTIONEN FÖR IMMUNOLOGI,
GENETIK OCH PATOLOGI, UPPSALA UNIVERSITET,
JOHAN.ISAKSSON@REGIONGAVLEBORG.SE