48 onkologi i sverige nr 5 – 18
••• molekylär patologi
proteinet på ett ställe där det inte bör
finnas. När jag försökte publicera mina
forskningsresultat fick jag höra att
gamma-tubulin är ett klistrigt protein
och att det vi såg i våra experiment var
en kontaminering.
NYTT OKÄNT CELLSKELETT
Jag och mina kollegor i gruppen är väl-
dig nyfikna och envisa, så vi gav aldrig
upp! Efter mycket arbete har vi nu
lyckats visa att gamma-tubulin är ett
protein som i celler bildar ett nytt
okänt cellskelett. Cellskelettet skiljer
sig från andra kända skelett på så sätt
att det finns i alla rum i en cell. Skelet-
tet består av flera olika komponenter,
men en av komponenterna, gamma-
strängar (γsträng, figur 1) är av speciellt
intresse.
2
Eftersom en cell har mycket
gamma-tubulin är proteinet organise-
rat i tunna strängar. Strängarna finns
både i cellens cytoplasma och i kärnan,
dessutom finns gamma-strängar som
ett armeringsnät inbäddade i de väggar
som skiljer cytoplasman från de olika
membranomslutna rummen i en cell.
En gamma-sträng är mycket tunn och
kan erbjuda lite stabilitet. Men när
gamma-strängar är tillsammans i stort
antal i ett membran kan de förstärka
och stabilisera membranet. Vi har visat
att denna stabiliseringseffekt är viktig
för att cellens energifabriker, mitokon-
drierna, ska fungera. Vi har dessutom
visat att gamma-strängar kan bilda vä-
gar mellan cellkärna och mitokondrier.
Vägarna utnyttjas både för att trans-
portera material mellan dessa mem-
branomslutna rum och för att effekti-
visera samarbetet mellan cellkärnan
och mitokondrierna (figur 1).
2
En in-
tressant upptäckt i vår forskning var att
hos cancerpatienter finns gamma-tu-
bulin i större mängd än den förvänta-
de.
3
Cancerceller lever ett stressigt liv
med en hög förökningstakt vilket krä-
ver stora mängder energi. Vi tror att
gamma-tubulin används av cancercel-
ler för att höja sin energiproduktion ge-
nom att bygga ut och förstärka den in-
frastruktur som krävs av mitokondrier
för att försörja cellen med energi. På så
sätt kan en cancercell med defekter
som påverkar cellens energiproduk-
tion, till exempel ett färre antal mito-
kondrier, ändå bibehålla sin totala en-
ergiproduktionsnivå. Vi har också visat
att ökningen i mängden av gamma-tu-
bulin i cancerceller sammanfaller med
avsaknaden av ett viktigt celldelnings-
hämmande protein benämnt Retinob-
lastoma (RB, figur 2).
3
RB saknas i
många olika typer av tumörer, vid ex-
empelvis ögon-, hjärn-, blod-, lung-
och skelettcancer. Genom att hämma
gamma-tubulins funktion i tumörer
som saknar RB, har vi konstaterat att
tumörcellerna dör (figur 2). Att så sker
tror vi beror på att vi förhindrar gam-
ma-tubulin från att bilda skelettet som
hjälper tumörceller att fortplantas. Vi
vill förstå hur gamma-tubulinskelettet
fungerar och hur det regleras för att
därefter, i förlängningen, kunna ut-
veckla en strategi som reglerar gamma-
tubulins funktion i cancerceller.
3,4
Sammanfattningsvis visar mina stu-
dier att en skillnad mellan en frisk cell-
delning och en sjuk är mängden av
gamma-tubulin i den sjuka cellen, vil-
ken är högre än förväntat. Denna ök-
ning i mängden av gamma-tubulin för-
stärker det skelett som gamma-tubulin
bildar, vilket i sin tur hjälper den sjuka
cellen att samordna processer som bi-
drar till att den nödvändiga energipro-
duktionen i den sjuka cellen bibehålls.
Kombinationen av högre mängder
gamma-tubulin förenad med avsaknad
av RB kännetecknar en sjuk cell. Detta
faktum kan användas för att specifikt
målsöka och döda sjuka celler genom
att hämma gamma-tubulins aktivitet
(figur 2).
REFERENSER
1. Jordan, M. A. & Wilson, L. Microtubules as
a target for anticancer drugs. Nat Rev Can-
cer 4, 253-265, doi:10.1038/nrc1317 (2004).
2. Lindstrom, L. et al. The GTPase domain of
gamma-tubulin is required for normal mi-
tochondrial function and spatial organiza-
tion. Communications Biology, doi:10.1038/
s42003-018-0037-3 (2018).
3. Ehlen, A. et al. Tumors with nonfunctional
retinoblastoma protein are killed by redu-
ced gamma-tubulin levels. J Biol Chem 287,
17241-17247, doi:10.1074/jbc.M112.357038
(2012).
4. Lindstrom, L. et al. Therapeutic Targeting
of Nuclear gamma-Tubulin in RB1-Negative
Tumors. Molecular cancer research : MCR 13,
1073-1082, doi:10.1158/1541-7786.MCR-15-
0063-T (2015).
”Vi tror att gamma-tubulin används av
cancerceller för att höja sin energiproduktion
genom att bygga ut och förstärka den infra-
struktur som krävs av mitokondrier för att
försörja cellen med energi.”
MARIA ALVARADO KRISTENSSON, DOCENT,
MOLEKYLÄR PATOLOGI, LUNDS UNIVERSITET
MARIA.ALVARADO-KRISTENSSON@MED.LU.SE