42 onkologi i sverige nr 5 – 18
Sammanfattningsvis inkluderade STO-3-studien postme-
nopausala bröstcancerpatienter med lymfkörtelnegativa
bröstcancertumörer som var mindre än 3 cm, och patien-
terna blev randomiserade för att få tamoxifenbehandling
kontra ingen systemisk behandling. Vår retrospektiva ana-
lys inkluderade 593 patienter med ER-positiv bröstcancer
samt nyligen annoterad detaljerad information kring tumör-
karakteristika (ER, PR, HER2 och Ki-67 utvärderade 2014)
och 25 års uppföljning av dessa patienter. Majoriteten av
bröstcancertumörerna hade även information kring genut-
tryck via så kallad mikroarray-teknik (Agilent arrays, 32.1K
prober) vilket användes för att klassificera tumörerna avse-
ende bröstcancersubtyp
8
där Luminala tumörer är de van-
ligaste subtyperna vid ER-positiv bröstcancer.
STORA SKILLNADER I RISK FÖR DÖD
Våra resultat tyder på att patienter med hög intra-tumör
heterogenitet av ER har högre risk att dö av bröstcancer
jämfört med patienter med låg intra-tumör heterogenitet.
Resultaten från överlevnadsanalyserna (Kaplan-Meier) vi-
sade att patienter med låg intra-tumör heterogenitet i ta-
moxifenbehandlingsarmen hade en 25-årsöverlevnad på 88
procent, jämfört med behandlade patienter med hög intra-
tumör heterogenitet med en 25-årsöverlevnad på 79 pro-
cent. Obehandlade patienter med låg intra-tumör heteroge-
nitet hade en 25-årsöverlevnad på 74 procent och obehand-
lade med hög intra-tumör heterogenitet låg på 64 procent,
se figur 1. Vidare, från multivariabla analyser, visade våra
resultat att patienter med hög intra-tumör heterogenitet
hade dubbelt så stor risk att dö av bröstcancer jämfört med
patienter med låg intra-tumör heterogenitet då hänsyn tagits
till andra kända prognostiska faktorer såsom ålder och ka-
lenderperiod vid bröstcancerdiagnos, andel ER-positiva cel-
ler, PR-status, HER2-status, Ki-67 status, tumörgrad, tu-
mörstorlek och STO-3 behandlingsarm.
Vi analyserade även risken med avseende på intra-tumör
heterogenitet av ER hos patienter med Luminal A bröst-
cancersubtyp, vilket generellt är betraktat som en bröstcan-
cer med god prognos. Den dubblerade risken vid hög intra-
tumör heterogenitet såg vi även hos patienter med så kallad
Luminal A bröstcancersubtyp som klassificerats med hjälp
av specifika gener i bröstcancertumören i enlighet med
PAM50
8
. Intressant är även att intra-tumör heterogenitet av
östrogenreceptorn inte visade sig vara associerad med andra
kända tumöregenskaper såsom de kliniskt använda markö-
rerna samt tumörgrad och tumörstorlek, utan oberoende av
dessa.
Vår slutsats är att patienter med hög intra-tumör hetero-
genitet av ER har en ökad risk att dö av bröstcancer. Detta
gäller även patienter med Luminal A bröstcancersubtyp
som anses ha god prognos. Givet att vi har analyserat bety-
delsen av intra-tumör heterogenitet för långsiktig patient-
överlevnad i en stor randomiserad studie där bröstcancer-
patologer utvärderat intra-tumör heterogenitet, anser vi att
kunskapen bör kunna användas inom en snar framtid om
den valideras. Detta kan på sikt ha stor betydelse för kvin-
nor med östrogenreceptor-positiv bröstcancer, genom att
främja mer patientspecifika behandlingsval.
Studien har finansierats av Vetenskapsrådet, Cancerfören-
ingen i Stockholm, Stiftelsen Gösta Miltons Donations-
fond, och California Breast Cancer Research Program
BCRP award.
Medförfattare Laura J. van’t Veer, är grundare, aktieägare
och deltidsanställd vid Agendia.
REFERENSER
Colleoni M, Sun Z, Price KN, et al. Annual Hazard Rates of Recurren-
ce for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the
International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol.
2016;34(9):927-935.
Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Re-
currence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med.
2017;377(19):1836-1846.
Sheppard VB, Faul LA, Luta G, et al. Frailty and adherence to adju-
vant hormonal therapy in older women with breast cancer: CALGB
protocol 369901. J Clin Oncol 2014;32(22):2318-27.
Wells A, Grith L, Wells JZ, Taylor DP. The dormancy dilemma: qui-
escence versus balanced proliferation. Cancer Res. 2013;73(13):3811-
3816.
Zhang XH, Giuliano M, Trivedi MV, et al. Metastasis dormancy
in estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res
2013;19(23):6389-97.
Dittmer J. Mechanisms governing metastatic dormancy in breast
cancer. Seminars in Cancer Biology. 2017;44:72--82.
Lindstrom LS, Karlsson E, Wilking UM, et al. Clinically Used Breast
Cancer Markers Such As Estrogen Receptor, Progesterone Recep-
tor, and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Are Unsta-
ble Throughout Tumor Progression. Journal of Clinical Oncology
2012;30(21):2601-2608.
Parker JS, Mullins M, Cheang MC, et al. Supervised risk pre-
dictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol
2009;27(8):1160-7.
Publikation: ”Intratumor Heterogeneity of the Estrogen Receptor
and the Long-term Risk of Fatal Breast Cancer”. Linda S. Lindström,
Christina Yau, Kamila Czene, Carlie K. Thompson, Katherine A. Ho-
adley, Laura J. van’t Veer, Ron Balassanian, John W. Bishop, Philip
M. Carpenter, Yunn-Yi Chen, Brian Datnow, Farnaz Hasteh, Gregor
Krings, Fritz Lin, Yanhong Zhang, Bo Nordenskjöld, Olle Stål, Chris-
topher C. Benz, Tommy Fornander, Alexander D. Borowsky, Laura J.
Esserman. Journal of The National Cancer Institute (JNCI), 2018.
LINDA LINDSTRÖM, FORSKARE OCH GRUPPLEDARE, INSTITUTIONEN FÖR
BIOVETENSKAPER OCH NÄRINGSLÄRA, KAROLINSKA INSTITUTET,
LINDA.LINDSTROM@KI.SE
••• bröstcancer